公元前45年，克列奥帕特拉七此和托勒密十四世一起应邀前往罗马，备受殊荣，住在第伯树对岸的恺撒私人宅邸。恺撒实践誓言，在罗马建造了一座祭祀其尤利乌斯族系祖先的维纳斯的神庙，还把克列奥帕特拉七世的黄金塑像竖立在女神之旁。眼看她就要成为罗马世界的第一夫人，不料恺撒于公元前44年3月15日被刺身亡。克列奥帕特拉七世的美梦顷刻化为泡影，黯然离开了罗马。

克列奥帕特拉七世返回埃及后，毒死托勒密十四世，立她和恺撒所生之子为托勒密十五世，共同统治埃及。其子被宣布为阿蒙神之子。

    恺撒死后，安东尼称雄于罗马。他在腓力比战役中最后击败共和派领袖布鲁图斯和喀西约的军队后，按照与屋大维的协议巡视东方行省，筹措资金。公元前41年他到达西利西亚的塔尔苏斯，遗使埃及，召见克列奥帕特拉七世。克列奥帕特拉七世对罗马政局和头面人物颇为了解，认为这又是一个绝好的机会，于是巧作安排加以利用。据说，克列奥帕特拉七世乘坐一条豪华的楼船，从埃及出发，先到西利西亚，再经后德诺斯河抵达塔尔索斯。这手舱上挂着用名贵的推罗染料染成的紫帆，船尾楼用金片包镶，在航行中与碧波辉映，闪发光彩。女王打扮成维纳斯女神的模样，安卧在串着金线，薄如蝉翼的纱帐之内。

    美丽的童子宛如朱必特一般侍立两旁，各执香扇轻轻摇动。装扮成海中仙子的女仆，手持银桨，在鼓乐声中有节奏地划动。居民们见此情景，疑是爱神维纳斯乘着金龙来此与酒神(安东尼)寻欢作乐。人们奔走相告，观者如潮。安东尼被邀至船上赴宴，看到克列奥帕特拉七世迷人的风姿，优雅的谈吐，神魂颠倒，不知所措。他非但把责问克列奥朗特拉七世在共和派反对“三头”战争中的暖昧态度的问题抛到九霄云外，而且当即一一答允她所提出的要求，甚至答允她杀害埃及王位的继承人和竞争者、当时避难于以弗所的异母妹妹雅西斯。不出数日，这个武夫完全成了她的俘虏，跟随地一起到埃及去了。他们在埃及一起度过了公元前41—40年的冬天。

    公元前40年夏，安东尼回到意大利。此时，安东尼和屋大维之间的矛盾有所缓和，他娶了屋大维的姐姐奥克塔维娅为妻，以罗马传统的联姻方式巩固政治上的联盟。到公元前37年安东尼和屋大维的矛盾加深，安东尼回到东方，准备远征帕提亚。他以征途艰辛，不宜安置于军营为理由，把奥克塔维娅遣送回罗马。而当安东尼到达安条克，即邀请克列奥帕特拉七世会面，并且，违反罗马的传统习惯同克列奥帕特拉七世结婚。

    安东尼和克列奥帕特拉七世的结合，并非全由情欲所驱使，而是具有政治目的。安东尼企图稳定罗马的东方行备，准备远征帕提亚，以及同屋大维进行斗争，亟需得到埃及在财政上的支援。而克列奥帕特拉七世正当埃及托勒密王国发生深刻的社会危机之时，她施展种种手腕，包括运用迷惑安东尼的方式，以图在罗马的强权之下，维护和发展托勒密王国，加强和扩大自己的统治权力。为了满足克列奥帕特拉七世的野心，安东尼把叙利亚中部地区、腓尼基沿岸一些城市、塞浦路斯岛，以及纳巴特王国部分地区等，赠给克列奥帕特拉七世。克列奥帕特拉七世支持安东尼远征帕提亚，结果未能获胜。